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Come i cannabinoidi uccidono il dolore e smettono di infiammare

Cannabinoidi medici nel dolore cronico: aspetti farmacologici

I cannabinoidi interagiscono con diversi recettori cannabinoidi nel corpo, a volte in tandem, a volte in competizione. Ogni attivazione dà una risposta allo smorzamento degli stimoli dolorosi e riduce l'infiammazione. Questo articolo è dedicato agli specialisti della salute.

Il processo infiammatorio è una risposta fisiologica a un numero molto elevato di stimoli dannosi destinati a ripristinare l'omeostasi. Molti farmaci utilizzati in farmacoterapia sono efficaci nel controllare le risposte infiammatorie. Tuttavia, esiste tutta una serie di effetti collaterali attribuiti ai farmaci antinfiammatori steroidei e non steroidei (FANS). In questo senso, le erbe medicinali ei loro derivati ​​stanno guadagnando seguaci grazie alla loro efficacia e sicurezza, il che dimostra l'importanza delle piante medicinali, in particolare del genere Cannabis e dei derivati ​​dei cannabinoidi.

Negli anni Quaranta, la chimica basata su composti isolati dalla pianta (Wollner 1940) produsse nuove molecole biologicamente attive (Adams 1942, Ghosh 1948); tuttavia, fu solo negli anni '1940 che il costituente attivo della marijuana, il Δ-tetraidrocannabinolo (THC), una molecola terpenoide, fu isolato e caratterizzato (Gaoni e Mechoulam, 1960)

Viene usata la cannabis per secoli in molte culture per trattare un'ampia varietà di condizioni mediche. Più recentemente, considerazioni terapeutiche sono andate oltre l'estratto vegetale per esplorare e produrre composti farmacologicamente più raffinati. Gli agonisti selettivi di piccole molecole CB1 hanno mostrato risultati terapeutici promettenti in un'ampia gamma di disturbi, inclusi dolore e infiammazione (Cravatt e Lichtman, 2004), sclerosi multipla (Pertwee, 2002, Pryce e Baker, 2015) e disturbi neurodegenerativi (Fernández-Ruiz 2015).

Il primo antagonista selettivo agonista inverso CB1, il rimonabant (SR141716, Acomplia [Sanofi-Aventis]) (Rinaldi-Carmona et al., 1994), è stato approvato dall'Agenzia medica europea come supplemento alla dieta e all'esercizio fisico per il trattamento dell'obesità (Janero e Makriyannis, 2009). Gli antagonisti CB1 sono stati esplorati come potenziali trattamenti per i disturbi metabolici associati all'obesità (Mazier et al., 2015), malattie mentali (Nero et al., 2011, Rubino et al., 2015), fibrosi epatica (Mallat et al., 2013) e nicotinomania (Schindler et al., 2016). Tuttavia, rimonabant e altri ligandi della sua classe non sono stati approvati negli Stati Uniti a causa di preoccupazioni sugli effetti collaterali, come aumento dell'ansia, depressione e ideazione suicidaria.

Attività Educativa : Gli studenti di farmacologia dovrebbero acquisire una vasta gamma di conoscenze, tra cui fisiologia, biochimica, chimica, genetica, nonché farmacologia molecolare e clinica.

Struttura cristallina dei recettori cannabinoidi umani CB1 e CB2

I più noti recettori cannabinoidi, CB1 e CB2, sono proteine ​​incorporate nella membrana delle cellule. Queste proteine ​​di superficie vengono quindi attaccate a un'altra proteina che determina la direzione della segnalazione: attivazione o inibizione. Il segnale che si spegne dipende dalla molecola (es. THC, che si attiva) che si lega al recettore. Esistono, tuttavia, molti altri recettori nel corpo umano che vengono attivati ​​dai cannabinoidi.

La principale differenza tra i due sta nella loro distribuzione in tutto il corpo: CB1 è fortemente espresso nei neuroni del cervello (ad eccezione del centro respiratorio, dove è praticamente assente) mentre CB2 è presente in numeri 100 volte inferiori. nel sistema nervoso centrale ed è espresso principalmente nelle cellule immunitarie, comprese quelle del cervello (chiamate microglia).

I classici effetti nel cervello dell'attivazione del CB1 sono la riduzione del rilascio di neurotrasmettitori. L'attivazione di CB2 attenua l'attivazione della microglia e riduce l'infiammazione neurologica, e questi sono i meccanismi di base per ridurre il dolore (antinocicezione).

La struttura del primo recettore dei cannabinoidi rivelato

Tipi di ricevitori 4

Una caratteristica unica dei recettori CB1 e CB2 è la loro capacità di "associarsi" con altri neuro-recettori, come dopamina, oppioidi, orexigen (regolare l'appetito) e adenosina. Questa cooperazione modifica la loro neurotrasmissione.

Nella periferia del corpo (al di fuori del sistema nervoso centrale), la riduzione dell'infiammazione e del danno neuropatico è stata principalmente attribuita all'attivazione di CB2. I recettori CB2 si trovano nei nervi periferici, nonché nelle pareti infiammatorie delle articolazioni e della pelle. La riduzione della colite nei roditori, ad esempio, è stata dimostrata utilizzando il CBD che agisce da CB2, così come il cannabigerolo (CBG) che agisce da CB2.

Il recettore dei cannabinoidi 1 (CB1) è l'obiettivo principale del Δ-tetraidrocannabinolo (THC), una sostanza chimica psicoattiva della Cannabis sativa con molte applicazioni terapeutiche e una lunga storia di uso ricreativo. CB1 è attivato dagli endocannabinoidi ed è un promettente bersaglio terapeutico per la gestione del dolore, dell'infiammazione, dell'obesità e dei disturbi da abuso di sostanze.

Il docking molecolare predice le modalità di legame al CB1 di THC e cannabinoidi

Presentiamo qui la struttura cristallina di 2,8 Å di CB1 umano in complesso con AM6538, un antagonista stabilizzante, sintetizzato e caratterizzato per questo studio strutturale. La struttura del complesso CB1-AM6538 rivela le principali caratteristiche del recettore e le interazioni critiche per il legame dell'antagonista. Combinata con studi funzionali e modellistica molecolare, questa struttura fornisce una migliore comprensione della modalità di legame dei ligandi CB1 naturali, come il THC e i cannabinoidi.

Questo ci consente di comprendere meglio le basi molecolari delle funzioni fisiologiche di CB1 e offre nuove opportunità per lo sviluppo di prodotti farmaceutici di prossima generazione rivolti a CB1.

La struttura cristallina di CB1 umano in complesso con AM6538 è determinata

Molti studi hanno studiato in che modo i ligandi che si legano a CB1 possono agire come mediatori nella segnalazione a valle. Sebbene la varietà di composti con diversi profili farmacologici abbia fornito indizi per l'attivazione di CB1, i dettagli molecolari che definiscono le modalità di legame dei ligandi endogeni ed esogeni sono ancora in gran parte sconosciuti. (Guo et al., 1994, Makriyannis, 2014, Picone et al., 2005). Per colmare questa lacuna di comprensione, abbiamo determinato la struttura cristallina di CB1 nel complesso con un antagonista AM6538 strettamente legato. In combinazione con l'attracco molecolare, la struttura è stata utilizzata per chiarire le modalità di legame di una serie diversificata di antagonisti / agonisti invisibili e agonisti CB1. I dettagli strutturali del recettore dei cannabinoidi presentati qui migliorano la nostra comprensione di come i ligandi si impegnano a modulare il sistema cannabinoide e forniscono un modello utile per facilitare la progettazione di farmaci di prossima generazione per evitare effetti collaterali indesiderati. I risultati forniscono informazioni sui meccanismi di lenta dissociazione degli antagonisti, che possono potenzialmente provocare effetti farmacologici a lunga durata d'azione.

Sintesi dell'antagonista stabilizzante CB1 AM6538 per studi strutturali

Uno dei principali fattori che facilitano la determinazione della struttura di CB1 (Figura 1) è l'uso dell'antagonista AM6538, la cui sintesi risulta dalla modifica strategica di rimonabant per migliorare la sua capacità di stabilizzare il complesso ligando-recettore e per promuovere la formazione di cristalli CB1. A differenza di rimonabant, il sostituente dell'anello 5-fenile è stato modificato al fine di introdurre motivi (ad es. Unità alchino) che potrebbero promuovere una maggiore affinità per il recettore CB1 (Tam et al., 2010). L'analogo di rimonabant, AM251, (1, Figura 2A) (Lan et al., 1999), un composto che è stato ampiamente utilizzato come antagonista CB1 selettivo standard farmacologico, è stato utilizzato come precursore nel processo sintetico AM6538. La sintesi di AM6538 comporta la funzionalizzazione del sostituente iodico in posizione para dell'anello 5-fenile in AM251 con un sistema a catena acetilenica composto da quattro atomi di carbonio e sostituito all'omega carbonio. Per fare questo, abbiamo prima mirato ai residui di cisteina in CB1 introducendo gruppi elettrofili appropriati. (Janero et al., 2015, Li et al., 2005, Mercier et al., 2010, Picone et al., 2005, Szymanski et al., 2011) al quarto carbonio del gruppo alchile, in grado di formare un legame covalente con il gruppo tiolico cisteina. Per AM6538, abbiamo introdotto in questa posizione un gruppo nitrato (ONO2) il cui ruolo era quello di fungere da gruppo polare, che può essere spostato da un nucleofilo appropriato (ad esempio tiolo) (Pattison e Brown, 1956, Yeates et al. , 1985) in corrispondenza o in prossimità del dominio di legame o legarsi come un gruppo intatto al fine di ottenere un attaccamento non covalente, quasi irreversibile mediante interazione con residui di amminoacidi leganti l'idrogeno, nonché residui in grado di effettuare un'interazione π-π Nel presente studio, l'analisi della spettrometria di massa di affinità suggerisce che AM6538 reagisce con CB1 come una molecola intatta senza alcuna modifica covalente dei residui di cisteina rilevanti.

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Il recettore GPR55 interviene nella risposta neuroinfiammatoria

Un recettore dei cannabinoidi di tipo non convenzionale scoperto più di recente è il GPR55. Come CB1 e CB2, è anche attaccato a una membrana cellulare e associato a una proteina effettrice all'interno della cellula. GPR55 è localizzato nel sistema nervoso centrale, espresso nell'ipotalamo, nel talamo e nel mesencefalo. Modula le risposte antinocicettive negli animali. L'attivazione di GPR55 può essere pro o antinocicettiva a seconda del tipo di lesione.

Ad esempio, la co-attivazione di CB2 e GPR55 aumenta l'attività microgliale e la neuroinfiammazione, mentre il CB2 da solo riduce queste risposte. Gli effetti antinfiammatori e analgesici del CBD sono spiegati dal fatto che il CBD è un inibitore (antagonista) del GPR55 durante l'attivazione del CB2.

L'effetto del THC è un po 'più chiaro poiché alcuni studi hanno riportato un comportamento agonista e altri nessun effetto sul GPR55. La nostra conoscenza del potenziale del GPR55 nelle applicazioni terapeutiche è certamente agli inizi e sono necessari ulteriori studi per esplorarne ulteriormente gli effetti.

Il recettore PPARg altera l'espressione dei geni che controllano l'infiammazione

Un altro tipo non convenzionale di recettore dei cannabinoidi è PPARg, che funziona in una modalità di azione completamente diversa da CB1, CB2 e GPR55. Appartiene a una famiglia di recettori ormonali nucleari che, se attivati, provocano alterazioni dell'espressione genica. A differenza dei recettori convenzionali che sono incorporati nella membrana cellulare ed esercitano la loro azione attivando cascate di segnalazione all'interno della cellula, PPARg influenza direttamente l'espressione dei geni coinvolti nell'infiammazione. È stato rilevato in molti tipi di tessuti, inclusi grasso, muscoli, cervello e cellule immunitarie. È stato dimostrato che l'endocannabinoide anandamide interagisce con PPARg.

Numerosi studi in vivo hanno dimostrato che il CBD riduce la neuroinfiammazione in malattie come la demenza e il morbo di Alzheimer, ed è stato suggerito che il meccanismo d'azione coinvolge il CBD che agisce come un agonista del PPARg. Infatti, quando il CBD attiva il PPARg, l'espressione dei geni coinvolti nell'infiammazione e nello stress ossidativo diminuisce, il che diminuisce la morte delle cellule neuronali e promuove la neurogenesi nei modelli murini del morbo di Alzheimer.

Inoltre, uno studio recente ha dimostrato che la forma acida del THC, l'acido tetraidrocannabinolico (THCa), che si trova nella pianta grezza, ha un effetto simile sul PPARg. È stato dimostrato che il THCa attiva il PPARg in modo più potente rispetto alla sua controparte decarbossilata, il THC, che era neuroprotettivo nei topi. Il THCa ha anche migliorato i deficit motori, prevenuto la neurotossicità e ridotto la neuroinfiammazione.

TPRV1 può essere attivato per produrre effetti analgesici

I cannabinoidi esercitano la loro azione anche sul canale ionico TRPV1. Questo canale ionico è diverso dai recettori dei cannabinoidi in quanto consente il passaggio di ioni specifici (sodio e calcio), che innescano una dolorosa sensazione di bruciore. Gli attivatori noti di TRPV1 includono una temperatura superiore a 430 ° C (che è un meccanismo protettivo che ci porterà a cercare strategie per raffreddarci), condizioni acide (come quando mangiamo un peperoncino) o quando mangiamo un composto. in wasabi.

Inoltre, è stato dimostrato che CB1 è presente contemporaneamente a TRPV1. È noto che i canali ionici TRPV1 hanno un potenziale desensibilizzante, il che spiega la possibilità di sviluppare una tolleranza per cibi sempre più piccanti. Un'interessante applicazione dell'interazione tra cannabis, TRPV1 e capsacina (il composto che rende piccanti i peperoncini) è la sindrome da iperemesi dei cannabinoidi, che è un disturbo clinico caratterizzato da nausea e vomito gravi.

La capsaicina topica è utilizzata principalmente per il trattamento del dolore neuropatico, ma è stata utilizzata con successo anche nei casi di sindrome da iperemesi dei cannabinoidi. Sembra che la capsacina competa con il THC e produca analgesia desensibilizzante, con conseguente sollievo dai sintomi.

La piena caratterizzazione dell'interazione tra TRPV1, capsacina e iperalgesia non è ancora completa, ma sarebbe comunque utile, poiché il sollievo con capsacina può salvare i pazienti da esami di laboratorio e test non necessari e dall'uso potenzialmente dannoso di farmaci. oppioidi.

Un giorno, speriamo di avere abbastanza informazioni sull'azione dei recettori dei cannabinoidi e sull'interazione tra i cannabinoidi, per essere in grado di controllare il dolore e l'infiammazione in modo più specifico con l'aiuto della cannabis.

Perché usare la cannabis per alleviare il dolore?

La cannabis per scopi medici sta emergendo come uno dei trattamenti alternativi più popolari per il trattamento del dolore cronico. Questo può variare dal dolore causato da condizioni come l'emicrania o l'artrite al dolore causato da un infortunio.

I due principali trattamenti attualmente disponibili per alleviare il dolore includono farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e farmaci oppioidi da prescrizione. Questi antidolorifici non sono sicuri come canapa.

I farmaci oppiacei sono i farmaci più avvincenti presenti sul mercato e il loro uso può essere fatale se vengono abusati: negli Stati Uniti, sessanta persone muoiono ogni giorno da dopo un'overdose di oppioidi.   

E i farmaci antinfiammatori non steroidei?

Sebbene i FANS siano generalmente efficaci nel ridurre il dolore causato dall'infiammazione, l'uso prolungato comporta molti effetti collaterali pericolosi. Questi includono un aumento del rischio di infarti e ictus .

La cannabis ha meno effetti collaterali e nessun rischio di non tolleranza o sovradosaggio. È stato dimostrato che la cannabis sativa e i suoi componenti sicuro ed efficace per la gestione del dolore. 

Con la legalità della marijuana prevalente negli Stati Uniti e in altri paesi, a molte persone viene ora offerta la possibilità di passare da droghe pericolose e che creano dipendenza a un'alternativa naturale e più sicura.

Che tu soffra di dolori cronici ai nervi o al corpo, o provi dolore a breve termine causato da tensione muscolare, mal di testa, mal di denti o solo dolori muscolari, la cannabis offre un'opzione. più sicuro e forse più efficace di quello che viene generalmente utilizzato oggi alleviare il dolore

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Eppure, per questi pazienti così come per professionisti e clinici, la domanda è: Qual è la migliore marijuana per curare il dolore? 

I pazienti dovrebbero rivolgersi ai singoli composti presenti nella pianta o rivolgersi alla pianta stessa? Se stai usando l'intera pianta, quali varietà di marijuana sono le migliori per alleviare il dolore?

L'effetto entourage: spettro completo?

Quando si confronta la medicina occidentale con la medicina tradizionale in tutto il mondo, una delle differenze più evidenti è la necessità in Occidente di determinare una molecola specifica responsabile del trattamento di una malattia o di un sintomo. Questo punto di vista va contro l'idea della medicina olistica, dove si prende qualcosa nella sua interezza per scopi medicinali.

L'effetto "entourage" è un nuovo termine coniato per descrivere l'idea che tutti i composti trovati nella pianta di cannabis agiscono sinergicamente, fornendo insieme più benefici rispetto ai singoli composti da soli.

La pianta di sativa è uno dei più grandi esempi di questa feroce battaglia tra medicina occidentale e medicina tradizionale. 

Se vivi in ​​uno stato in cui la marijuana è legale, potresti aver notato che i prodotti pubblicizzati sono "isolati" o "estratti di piante intere". I fautori delle teorie isolazioniste della medicina occidentale sosterrebbero gli isolati, che sono semplicemente prodotti contenenti solo tetraidrocannabinolo (THC). o semplicemente cannabidiolo (CBD), o molto meno comunemente, nessuno degli altri fitocannabinoidi individuali.

THC è un phytocannabinoïde psicotropo che deve la sua gratitudine al fatto che gli utenti producono un effetto "inebriante" quando fumano. Si è riscontrato che l'utente aveva diversi file benefici alla salute.

Il CBD è il secondo cannabinoide più conosciuto nella cannabis e, come la maggior parte degli altri fitocannabinoidi, non è psicotropico. 

Sono i due cannabinoidi più abbondanti e meglio studiati. Molti studi pubblicati hanno dimostrato che questi due proprietà avevano proprietà analgesiche e allevianti negli esseri umani. Sebbene possano essere i più abbondanti, THC e CBD non sono certamente gli unici composti trovati nella cannabis che sono noti per avere effetti positivi sulla salute umana. 

In ogni pianta di cannabis esiste una miscela unica di centinaia di composti vegetali, composti da fitocannabinoidi, terpeni e flavonoidi. La ricerca suggerisce che questi composti hanno anche un'influenza sulla nostra neurochimica. Insieme possono lavorare synergie, producendo miglioramenti migliori nel sollievo dal dolore di quanto chiunque farebbe da soli. 

Questa ricerca supporta l'idea che sia meglio usare l'intera pianta di cannabis, CBD, THC e la miscela naturale di composti aggiuntivi. Questa armonia tra le varie sostanze chimiche vegetali presenti nella marijuana è comunemente chiamata effetto entourage.

In che modo CBD e THC influenzano l'effetto entourage?

È stato dimostrato che THC e CBD funzionano in modo diverso rispetto a quando erano separati.

È stato dimostrato che l'uso congiunto di questi due composti per attenuare gli effetti collaterali e migliorare l'efficienza, con CBD più THC che mostra più benefici per determinate condizioni rispetto al solo THC. 

Des Études ha confermato che il CBD aiuta a combattere alcuni dei effetti sedativi, brividi, ansia e battiti cardiaci accelerati associati al consumo di THC. È stato inoltre riscontrato che l'estensione di l'emivita Il THC potrebbe essere utile, che può aiutare a prolungare i benefici del sollievo dal dolore. Ciò ha consentito l'uso di dosi più elevate di THC negli studi clinici per il trattamento del dolore causato da sclerosi multipla, dolore neuropatico periferico, dolore da cancro refrattario e artrite reumatoide. È stata osservata una maggiore efficacia nel trattamento di questi tipi di dolore.  

Forse ti starai chiedendo cos'è il rapporto ideale tra CBD e THC?

Ogni ceppo che è possibile acquistare in una clinica avrà un'etichetta con contenuto di THC e CBD, che può essere utile per scegliere quale ceppo scegliere per il sollievo dal dolore.

Vantaggi di alti ceppi CBD per il trattamento del dolore

È stato scoperto che il CBD mostra miglioramenti nel trattamento del dolore, sia usato da solo che in combinazione con il THC. Se usato da solo, il CBD è di gran lunga preferibile al dolore infiammatorio, come quello causato da artrite o ferite. 

Uno studio sugli animali sul dolore da artrite ha dimostrato che l'applicazione topica del CBD ha provocato una riduzione dell'infiammazione e del dolore. Un altro studio sugli animali ha dimostrato che il CBD aiuta a ridurre il dolore neuropatico sopprimendo l'infiammazione cronica.

Il CBD non si lega direttamente ai recettori presenti nel sistema endocannabinoide, ma piuttosto funziona modulare gli effetti degli endocannabinoidi (i cannabinoidi che si trovano naturalmente nel nostro corpo), oltre ad agire come antagonisti del recettore CB1. 

Il principale meccanismo con cui si pensa che il CBD aiuti mitigare il il dolore serve a ridurre l'infiammazione, principalmente bloccando i mediatori infiammatori. Si ritiene inoltre che possa potenziare i recettori della glicina, che aiutano a regolare il dolore a livello della colonna vertebrale. Questo rimuove il file dolore neuropatico e infiammatorio. 

Vantaggi di alti ceppi di THC per il trattamento del dolore

THC è usato clinicamente per trattamento del dolore e studi hanno dimostrato che aiuta ad alleviare il dolore centrale e neuropatico. Viene anche usato per aiutare a ridurre il dolore nei pazienti con cancro, AIDS e fibromialgia , in cui è stata osservata resistenza ad altri trattamenti per il dolore. 

Le modalità di azione Il THC è un agonista parziale dei recettori CB1, il che significa che si legherà a questi recettori, ma non completamente, con conseguente variabilità negli effetti documentati quando il THC è presente con altri agonisti, antagonisti o entrambi. È stato riscontrato che ha un impatto sui sistemi serotoninergici, dopaminergici e glutamatergici, un'azione che può contribuire ai suoi benefici per alleviare il dolore. Inoltre, è stato dimostrato che il THC agisce come come agente antinfiammatorio . 

Prove aneddotiche

Un indagine condotta Pazienti con dolore cronico non oncologico in Canada hanno scoperto che il 35% di intervistati ha riferito di usare cannabis per alleviare il dolore.

altro studiare a ha rivelato che dei quasi 3 pazienti che hanno fatto uso di cannabis per scopi medici, il 000% ha riferito di essere stato in grado di ridurre il proprio uso di oppioidi quando ha usato anche marijuana medica, la maggior parte di loro 'tra di loro indicando che il sollievo che hanno ricevuto era paragonabile a quello di altri farmaci per il dolore. .

Studi e resoconti aneddotici hanno dimostrato che la cannabis fa bene al dolore. Che ti piaccia o meno fumare erba, ci sono molti prodotti che puoi usare se vivi in ​​uno stato in cui l'erba è legale.

Alcuni prodotti possono aiutarti se vuoi qualcosa di diverso dal fiore:

  • Lozioni o creme 
  • Coloranti (flaconi contagocce con olii infusi)
  • Capsule o pillole
  • Alimentari (cioccolatini, dolci, tè o altri alimenti infusi) 

Quando si considerano questi prodotti, è importante scegliere quello che è un estratto vegetale completo (spettro completo). Ciò consente di accedere al pieno potenziale della vasta gamma di composti sani e antinfiammatori presenti nella pianta. 


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L'autore Maestro d'erba

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